Fachtna O'Ceallaigh había sido despedido años atrás por U2 por quejarse de ellos y hablar de más con sus comentarios sobre música y política, y Sinéad siguió pasos similares. Hizo comentarios controvertidos sobre su simpatía por el IRA Provisional (Ejército Republicano Irlandés Provisional), de los que se retractó poco después. Más tarde, criticó a U2 por su sonido ‘bombástico’ y por ejercer una influencia mafiosa sobre la escena rock de Dublín; este problema no sería resuelto sino hasta finales de los años 90.
Su álbum debut estaba siendo producido por Mick Glossop, pero Sinéad tuvo muchas diferencias con él, dado que Mick estaba haciendo un sonido "demasiado celta", por lo que cuatro meses de grabación tuvieron que ser desechados. O'Connor quedó embarazada del batería John Reynolds; fue en ese momento cuando desde la discográfica la presionaron para que abortara. Tras varias discusiones, y gracias en gran parte a Fachtna O'Ceallaigh, la compañía permitió a Sinéad, de 20 años y por entonces embarazada de siete meses, producir su propio y primer álbum.
The Lion and the Cobra fue el nombre del primer álbum de Sinéad. Salió en 1987 y obtuvo buenas críticas, impresionando por su calidad de voz, fuerza interpretativa y sus canciones originales. El disco no tuvo el éxito comercial esperado debido a su indefinición e incomprensión, aunque llegó a ser disco de oro y Sinéad obtuvo una nominación al Grammy por Mejor Interpretación Vocal Rock Femenino. El sencillo "Mandinka" fue un gran éxito de radio universitaria, al igual que "I want your (hands on me)", que también tuvo una buena acogida urbana con la mezcla hecha por el rapero MC Lyte y que fue usada para el vídeo musical. En su primera aparición en la red de televisión de EE. UU., en 1988, Sinéad cantó "Mandinka" en Late Night with David Letterman. La canción "Troy" fue lanzada como sencillo en Irlanda y el Reino Unido. Esta canción, que comienza suavemente, pero que aumenta su fuerza hasta un final explosivo, fue escrita como un mensaje de profundo enojo hacia su madre, a quien Sinéad había acusado de abuso; la canción emplea la historia de la antigua Troya como una metáfora; en 2002 se hizo un remix llamado "Troy (The Phoenix from the flame)", que se convirtió en un éxito dance de varios países, como Estados Unidos.
En 1989, Sinéad hizo un dueto con Matt Johnson, vocalista de The The, en la canción "Kingdom of Rain" del álbum Mind Bomb de la banda. Sin embargo, la fama le llegaría en 1989 cuando lanzó su mayor éxito Nothing Compares 2 U que se añadiría en el disco que puso a la venta el año 1990 I Do Not Want What I Haven't Got, mucho más comprensible que el anterior. La canción fue escrita por Prince y originalmente interpretada por The Family, una banda de su propia creación, y posteriormente interpretada junto a Rosie Gaines en 1992.
La versión de Sinéad O’Connor toma un aire más nostálgico gracias al arreglo musical y la capacidad vocal de Sinéad, lo que la convirtió en un hit radical en casi todo el mundo. En Irlanda, llegó al primer lugar en julio de 1990 y se mantuvo allí durante 11 semanas; siendo el octavo mayor éxito de la década. Tuvo un éxito similar en el Reino Unido, estuvo en el número 1 durante tres semanas, y en Alemania (# 1 durante 11 semanas). Inusualmente para una balada, la canción también escaló las listas de popularidad de música rock moderna. A esto se suma un vídeo musical que fue éxito en MTVque consistió básicamente en un acercamiento al rostro de Sinéad mientras cantaba y al final ruedan un par de lágrimas por sus mejillas. Según O’Connor, se debe a la frase "All the flowers that you planted, Mama/All died when you went away" (Todas las flores que plantaste, mamá, murieron cuando te fuiste), debido a la compleja relación que tuvo con su madre.
El álbum I Do Not Want What I Haven't Got vendió millones de copias en todo el mundo y recibió varios discos de platino. Sinéad obtuvo cuatro nominaciones al Grammy, incluyendo Grabación del Año y Mejor Interpretación Vocal Pop Femenino, ganó el Grammy por Mejor Álbum de Música Alternativa, siendo la primera artista en ganar ese premio (1991 fue el primer año en que se abrió la categoría). Sin embargo, Sinéad se negó a aceptar las nominaciones y el premio argumentando: “No acepto premios que se me hayan concedido por mi éxito material. Los Grammy se dan al disco que más ha vendido, pero no al mejor artísticamente hablando. No me interesan. No quiero tomar parte en nada que anime a la gente a creer que el éxito material es importante, especialmente si eso representa que te has de sacrificar personalmente para obtenerlo.”
En 1990, se unió a muchos otros músicos a la masiva interpretación de The Wall, concierto de Roger Waters celebrado en Berlín; Sinéad cantó "Mother". Ese mismo año, también contribuyó en el cover de "You Do Something to Me" del álbum Red Hot + Blue.
En 1991, participó en álbum tributo Two Rooms: Celebrating the Songs of Elton John & Bernie Taupin con la canción Sacrifice, que fue considerada una de las mejores aportaciones al disco.
En 1992, lanza su tercer álbum, Am I Not Your Girl?. Se trata de una colección de versiones de jazz, que Sinéad describió como: "las canciones que crecí escuchando y que me hicieron querer convertirme en una cantante". Este disco no recibió tan buenas críticas como los anteriores debido al cambio de género musical, lo que sumado al incidente de Saturday Night Live (detallado más adelante), provocó que el disco vendiera sólo 1.5 millones.
También en 1992 compartió su voz en los temas "Blood of Eden" y "Come talk to me" del álbum de estudio Us de Peter Gabriel. En 1993, canta "You Made Me the Thief of Your Heart" para la banda sonora de la película En el nombre del padre, en colaboración con Bono, de U2.
En 1994, lanza su cuarto álbum Universal Mother, de un estilo más convencional que el disco anterior. El primer sencillo fue "Thank You For Hearing", que tuvo un éxito moderado en el Reino Unido, pero no así en Estados Unidos, donde había sido boicoteada por la prensa. Los siguientes sencillos "Fire on Babylon" y "Famine" / "All Apologies" no tuvieron mucho éxito y el disco en general falló en devolverle a Sinéad el éxito comercial de sus primeros trabajos.
Ese mismo año actuó en "A Celebration: The Music of Pete Townshend and The Who". Este fue un concierto de dos noches en el Carnegie Hall, producido por Roger Daltrey de The Who en la celebración de su 50 aniversario. Un CD y un vídeo VHS del concierto se publicaron en 1994, seguido de un DVD en 1998. Participió en la gira de Lollapalooza en 1995, pero la abandonó cuando supo que estaba embarazada.
En 1997, Sinéad lanza al mercado su quinto álbum Gospel Oak, que empezaba a recordar nuevamente a la primera Sinéad O´Connor al incluir canciones basadas en una puesta en concierto acústico. Este mismo año se produce un reencuentro entre Sinead y U2 tras aclarar las cosas, por lo que graban la canción "I am not your baby" para el soundtrack de la película "End of the Violence" (Fin de la violencia). También en 1997 lanza un disco de éxitos que vendió 2 millones de copias. Faith and Courage, su sexto álbum, fue lanzado en 2000, incluyendo el sencillo "No Man's Woman", y destacó las contribuciones de Wyclef Jean de los Fugees y Dave Stewart de Eurythmics. En vísperas del lanzamiento del disco, Sinéad declaró que era lesbiana y luego se retractó de la declaración.
En su álbum de 2002, Sean-Nós Nua, Sinéad interpreta canciones folk tradicional irlandesa, incluyendo varias en lengua irlandesa; el título en irlandés significa "viejo nuevo estilo". En este disco se incluye una conocida canción popular irlandesa, "Peggy Gordon", interpretada como una canción de amor lésbico, en vez de heterosexual. En su documental, Song of Hearts Desire, dijo que su inspiración para la canción fue una amiga, una lesbiana que cantó la canción para lamentar la pérdida de su compañera.
En 2003, contribuyó a una pista de Dolly Parton ("Dagger Through the Heart") para el disco homenaje Just Because I'm a Woman. Ese mismo año, también publicó un álbum doble, She Who Dwells in the Secret Place of the Most High Shall Abide Under the Shadow of the Almighty. El álbum contenía un disco de demos y temas inéditos y un disco en vivo de un concierto de la grabación. Directamente después del lanzamiento del álbum, Sinéad anunció su retiro de la música.
Collaborations, un álbum de invitados, se dio a conocer en 2005 con pistas grabadas con Peter Gabriel, Massive Attack, Moby, Bomb The Bass, The Edge, U2, y The The. Numerosas otras colaboraciones a lo largo de su carrera aún no se han compilado. El álbum de reggae Throw Down Your Arms apareció a fines de 2005 y fue recibido con muchos comentarios entusiastas, las críticas lo consideraron uno de los mejores álbumes de Sinéad. Se basa en la cultura y el estilo de vida rastafari, por lo que Sinéad pasó un tiempo en Jamaica en 2004. Ínterpretó "Throw Down Your Arms" en el Late Show, en noviembre. También hizo comentarios críticos de la guerra en Irak. El 8 de noviembre de 2006, Sinéad interpretó siete canciones de su próximo álbum Theology en The Sugar Club en Dublín. El 18 de junio de 2007 es lanzado Theology. El álbum consta de dos discos: el acústico "Dublin Sessions" y el pleno "London Sessions". Éste incluye una colección de canciones tanto originales como tradicionales de la tradición espiritual Rastafari. El primer sencillo es la canción clásica "I Don't Know How to Love Him" de la obra Jesucristo Superestrella, de Rice/Lloyd Webber, interpretada en la versión cinematográfica por Yvonne Elliman. Sinéad ha sido nominada en la categoría "Mejor mujer irlandesa" en los Meteor Awards 2008 celebrado en Irlanda. También colaboró con la banda irlandesa de funk rock Republic Of Loose en una versión de We People (Who Are Darker Than Blue) de Curtis Mayfield. Interpretaron la canción en los Meteor Awards el 15 de febrero de 2008. O'Connor publicó dos canciones de su álbum Theology que podían descargarse gratis de su página web: "If You Had a Vineyard" and "Jeremiah (Something Beautiful)". El álbum, una colección de versiones y canciones originales espirituales Rastafaris, se publicó en junio de 2007. El primer single del álbum, el Rice/Lloyd Webber clásico "I Don't Know How to Love Him", se publicó el 30 de abril de 2007.3 Para promocionar el álbum, O'Connor realizó una gira exclusivamente por Europa y Norte América. También colaboró en dos temas del nuevo disco de Ian Brown The World Is Yours, incluyendo el single anti-bélico "Illegal Attacks".
Realizó una gira por Europa durante 2008, tocando principalmente material de Theology de manera íntima y acústica. Tocó también "Troy" en vivo por primera vez desde 1990, junto con "Nothing Compares 2 U" y "Dark I Am Yet Lovely" como parte de los conciertos de Night of the Proms en Amberes, Bélgica. El 2 de marzo de 2012 en Irlanda y el 5 de marzo del mismo año en Reino Unido, Sinéad O´Connor lanza su disco "How abou I be me (and you be you)?", con el que vuelve a la música pop/mainstream, que había dejado de lado desde su disco "Faith and Courage" en 2000.5 Es un disco producido por John Reynolds, y que varía entre Jamaica, la electrónica, la guitarra, la balada o la canción de autor. El primer sencillo ha sido "The Wolf Is Getting Married" e incorpora la versión de "Queen of Denmark", del cantante norteamericano John Grant. Durante su primera semana, el disco alcanzó el puesto 5º en la lista de éxitos de Irlanda, el puesto 7º en UK Indie Albums Chart y 20º en US Alternative Albums How About I Be Me (And You Be You). La carrera de Sinéad O´Connor recibió un golpe importante - sobre todo en los Estados Unidos - el 3 de octubre de 1992, cuando apareció en Saturday Night Live como invitada musical, durante un episodio de la temporada 18 (temporada 1992-1993), conducido por Tim Robbins. Ella cantó a capella la canción "War" de Bob Marley, que pretendía ser una protesta por los abusos sexuales de sacerdotes de la Iglesia católica, cambiando la palabra "racismo" por "abuso de menores". Luego presentó una foto del papa Juan Pablo II a la cámara mientras cantaba la palabra "evil" (maldad); después de romper la foto en trozos, pronunció la frase "lucha contra el verdadero enemigo" (fight the real enemy) y arrojó los pedazos hacia la cámara. Casi de inmediato, los teléfonos de la NBC se saturaron con miles de quejas.
La reacción a la acción de Sinéad fue rápida. En los medios de comunicación se causó una conmoción, siendo Sinéad abucheada numerosas veces para que se retirara de escenarios. También hubo numerosas quemas y destrucciones públicas de sus discos, así como muchas estaciones de radio que se negaron a transmitir sus canciones. Todavía hasta 2008, la NBC se ha negado a repetir la secuencia donde Sinéad rompe la foto del Papa, únicamente refiriéndose al hecho y colocando otra secuencia en su lugar (donde Sinéad muestra una foto de un niño africano desnutrido y luego abandona el escenario); de todos modos, la secuencia está disponible en el volumen 4 del DVD Saturday Night Live, 25 Years of Music, con una introducción de Lorne Michaels. Dos semanas después del incidente en Saturday Night Live, el 16 de octubre de 1992, Sinead O'Connor participó en el The 30th Anniversary Concert Celebration, como tributo a Bob Dylan, en el Madison Square Garden, donde se supone que cantaría "I believe in you". El público la recibió abucheando por varios minutos e impidiendo comenzar su presentación; Kris Kristofferson se le acercó y le dijo: "No permitas que los bastardos te depriman", a lo que ella respondió "No estoy deprimida". El ruido era tal que O'Connor no pudo cantar la canción programada. Pidió a los músicos que se detuvieran y que subieran el volumen del micrófono y, en lugar de cantar, Sinéad se puso a gritar su versión de "War" (de Bob Marley), cortando la canción justo después de cuando ésta habla sobre el abuso a menores, para enfatizar lo que quiso dar a entender en la anterior presentación. Después, dio unos pasos al frente, miró hacia el público unos segundos y dejó el escenario. Kristofferson la consoló, mientras ella comenzó a llorar.
